承接上集于纽约大陆酒店中枪坠楼，大难不死的约翰·威克（基努·里维斯饰）越洋前往大阪大陆酒店，向经理兼老朋友岛津浩二（真田广之饰）求助。另一方面，高桌会的新领导人文森特·德·格拉蒙特侯爵（比尔·斯卡斯加德饰）决心斩草除根，他先对付纽约大陆酒店经理温斯顿（伊恩·麦克肖恩饰演），再逼使威克昔日战友该隐（甄子丹饰演）替他效力，誓要孤立威克。 　　为了找出一条真正出路、打破宿命，威克決定向格拉蒙特侯爵提出生死决斗，贏了便能从此逃离追杀、重获真正自由；但他不知道，侯爵早于决斗地点·巴黎布下天罗地网，只待他堕入死亡陷阱

仍然是一个令人不寒而栗的postapocalyptic内华达州里诺市，一个奇怪的核实验事故，减少的人口占世界人口的大多数僵尸的幸存者。该集团寻求庇护，在一个空置的赌场和打架。

美国总统（摩根·弗里曼饰）在遭遇无人机恐怖袭击后身受重伤陷入昏迷，随行人员在多次爆炸中全军覆没，唯一的幸存者——总统多年贴身保镖迈克·班宁（杰拉德·巴特勒饰）却成最大嫌疑犯，被FBI控告企图暗杀总统。班宁必须给自己洗刷冤屈，同时阻止真正的刺杀总统计划，在多方势力围追堵截下，走投无路的他只能寻求一名神秘人的保护……曾经的英雄保镖如今变为通缉犯，班宁将如何脱离险境、保护总统，破解背后的阴谋？

故事发生在美国马里兰州的港口城市巴尔的摩。狡猾而残忍的毒贩头子伊文-巴克斯代尔把持着城市西区和滨水地带的所有毒品交易，他的罪行并不止于贩毒，不论是自己的手下、警察还是生意对手，凡是阻挡了财路的人都会面对致命的枪口。在副手拉塞尔-贝尔出色的经济头脑的协助下，伊文不但毒品生意日渐兴旺，势力开始向房地产等合法生意扩张。巴尔的摩警察局行动科的詹姆斯-麦克纳尔特、塞德里克-丹尼尔、沙吉玛-格雷吉斯等探员致力于拔除巴克斯代尔犯罪团伙，但是他们面对的不仅是嚣张的毒贩，顶头上司行动部专员欧文-布瑞尔一心要爬得更高，当他发

第四季将视野拓展到教育系统，其它主要情节还有第三季中引入的市长竞选，并深入描写了MarloStafield领导的贩毒团伙在西巴尔的摩的不断壮大。