《与君初相识·恰似故人归》分为上下两部。上部《与君初相识》（22集），下部《恰似故人归》（20集）。上下两部为连续播出，即：23集为下部《恰似故人归》的第1集（具体见每集片头）。故事讲述了御灵师纪云禾自幼被谷主以毒药所控，梦想不惜一切代价出逃，寻找自由，为此她决定利用被送入谷中的鲛人长意。但长意的天真纯善逐渐温暖了云禾的心，两人终从天敌发展为恋人。然而命运使然，两人虽深爱彼此，却不得不相互伤害，天各一方。所幸两人虽历经磨难，都获得了成长，在一众好友的相助下终于重逢。此时仙师与顺德仙姬为了一己私欲，意图毁灭

民国时期，萧府的儿子和沈府的大小姐从小就定了娃娃亲，十年后萧府出外征战，多年毫无音讯，沈府大小姐沈梦云一心等待萧云天回来迎娶自己。十年后沈梦云终于等来了萧云天，此时萧府萧云天已经成为将军，归来的途中偶遇沈府二小姐沈碧云，性格倔强的沈碧云深得萧云天的喜欢，却又不得不听顺父母回来迎娶沈梦云，后来得知沈碧云就是沈府的二女儿，于是以沈碧云陪嫁为由答应迎娶沈梦云。突然有一天，沈碧云看到了那个熟悉的背影，追寻的过程中认识了京城第一首富的少爷张峰。两人冤家路窄，张峰动了心，不知不觉的爱上沈碧云，可是命运捉弄，沈碧云就是

台湾少年小狗（郭富城 饰）的父亲因向警方告密，使得台湾黑帮老大暂时被收监，等待起诉。为了安全起见，小狗来到了香港，并改名换姓入读了圣育强中学。谈判专家阿坚（张坚庭 饰）因谈判时常出错，被派到了圣育强中学当卧底老师，寻找小狗。阿坚来到圣育强中学，发现这里的学生都是些顽劣的问题少年，其中这里的学生领袖A士更是令人头疼。阿坚在学校认识了女教师梦想（张敏 饰），很快对她产生好感，这时，阿坚的女友女警阿卿（邱淑贞 饰）也来到了这里当卧底。应付顽劣学生尚且力不从心的阿坚，同时也面临着一场三角恋，学校里的爆笑场面不断。

1919年，随着第一次世界大战结束，被战火蹂躏的欧洲尚未恢复元气，旨在解决战争遗留问题和奠定和平基础的巴黎和会准备召开，中国作为战胜国之一，派出了时任驻美公使、全权代表顾维钧等五人组成的代表团参加和会。然而在欧美各国以及日本等列强意欲重新划分势力范围的大环境下，中国代表团人数遭到削减、德国在山东的利益眼看也要落入日本之手。顾维钧在会议上慷慨陈词，驳斥日方无理要求，然而公理在利益面前显得多么脆弱。顾维钧好友肖克俭之妻梅专程赶赴巴黎，寻找投身爱国工人运动的克俭。克俭在法国的活动以及国内浩大的群众呼声令和会中的

1967年，山景酒店发生灭门惨案，欧炳同因怀疑妻子有外遇，将其杀死后又与三岁儿子吞老鼠药自杀，三人的死状极其恐怖，房间的墙壁上写有“愿此刻永留”五个血字，留声机里正在重复播放“愿此刻永留”一曲。1999年，印刷业电脑专家马文信（刘青云 饰）下班后被神秘匪徒绑架，但家人及其女友傅骞人（郭蔼明 饰）均没收到任何勒索电话。两天后警察阿Pit（梁家辉 饰）在马文信座驾中发现神秘血渍，跟踪发现马文信被倒吊在山景酒店发生灭门惨案的那间房里，且浑身布满伤痕。自此，马文信像被欧炳同的鬼魂附体一般，不光终日对傅骞人疑神疑鬼

党羽首领Paul（仇云波 饰）的妹妹Edna（李丽珍 饰）并不赞同兄长的行动，Paul的党羽Ben（周景扬 饰）却对Edna有意，怎料Edna却一心一意恋上了志勇。由于傲群与志勇的背景不同，二人常常发生冲突，傲群个性风流，却暗中恋上了杨菁菁（杨丽菁 饰）。Paul向中国兵工厂的首领买了大批枪械，同时声东击西地派人在湾仔抢劫，以分散警方的注意力。志勇与Ben争夺Edna的芳心，但Edna与Paul的关系暴露之后，Paul软禁了Edna，Edna企图报警及说服Paul报降，可惜Paul泥足深陷，最后死于傲群枪

大B（李修贤 饰）在台湾做走私钻石生意，当地黑帮试图要大B涉毒令他渐生退意，和搭档阿坤先后返回了阔别三年的香港。大B的到来令母亲和小弟嘉华（郭富城 饰）又喜又忧，虔诚的母亲担忧大B 的江湖习气，但一家人终于冰释前嫌，一同搬入了大B购买的新宅。大B与女友小红（张敏 饰），连同好兄弟阿坤、超人（成奎安 饰）借高利贷盘下舞厅经营，在演艺学院就读的嘉华正好借此舞台大放光彩。大B为了帮弟弟的前程助力，在嘉华报名歌唱比赛时出面威胁评委，结果适得其反，使嘉华落选。受威胁的评委报警求助，使大B的舞厅遭到警方搜查，在舞厅中

1990年12月，吉林农业银行三名女职员与行凶抢劫的歹徒进行殊死搏斗。年仅26岁的白花子壮烈牺牲，黄英姬生命垂危，崔福顺（谢兰 饰）身负重伤。为抚养白花子留下的小女儿金红莲，崔福顺嫁给了孩子的叔叔。工作中她兢兢业业，苦练业务基本功，被评为行业标兵。崔福顺在生活非常清苦的状况下抚养烈士的孩子，被记者报道在报纸上，全国许多人写来慰问信，寄来钱物，但这些钱她一分钱也不动，全部交给组织处理。有人以“金穗”名义连续三年从新疆为烈士遗孤寄款，崔福顺一直找不到寄款人。直到寄款停止，收到寄款人女儿的来信，才知道寄款人是新

黄飞鸿为了接从美国回来的十三姨，带着徒弟梁宽、牙擦苏、猪肉荣前往广州。途中与恶棍十一少发生冲突，结下仇怨。繁华的广州街头，正是朱门酒肉臭，路有冻死骨，大批难民和劳工，生活在艰苦贫穷的低下层。一日，十一少带领一班歹徒追杀革命志士何昌，幸得黄飞鸿挺身相助，杀退恶徒。自此黄飞鸿与十一少的仇恨越结越深。

与阿文一起长大的阿强（郭旭 饰）从小喜欢粤剧，他看到阿凌身处困境，颇有感触，便帮她在拆迁临建房安了家。阿强的妻子桂芳（潘慕贞 饰）是个泼辣而又能干的女人，看到丈夫常与阿凌在一起，醋意大发，夫妻二人吵得不欢而散。阿强看到阿凌与永泰约会，心里也很不是滋味。阿强找阿文（陈肖依 饰）帮忙写报告，与阿凌三人谈到深夜，桂芳闯入，硬要阿强和她回家。桂芳大闹拆迁办并告诉阿强，想找具有阿凌的相貌、阿文的才气、自己这样能吃苦的女人，一辈子都找不到。